Bei der Auswahl ihres Lebensraums hat die Äskulapnatter eine Reihe von Ansprüchen, die alle auf möglichst kleinflächigem Areal erfüllt sein müssen: Feuchtwarmer Südhang mit buschiger, nicht zu dichter Vegetation und Geröll, das auch in Form von Legesteinmauern akzeptiert wird. Paarungszeit ist im Mai, die Ablage der fünf bis zehn Eier in feuchter Erde, unter Steinen oder Pflanzenresten erfolgt im Juli und die Jungen schlüpfen erst im September. Wenig Zeit also, sich auf den Winter und die dann folgende Winterstarre an einem frostsicheren Platz meist auch unter Steinen oder im Baumwurzelbereich vorzubereiten. Das mag mit ein Grund sein, weshalb die Schlangen nördlich der Alpen fast ausgestorben sind. Hinzu kommt die Tatsache, dass durch Neubaugebiete und sonstige Nutzungen sowie durch Verlust der traditionellen Kleingärten im Anschluss an Wohnbebauungen ihr Lebensraum starke Einbußen erfahren hat.
Was die Äskulapnatter besonders auszeichnet und für Menschen attraktiv macht, ist die im Vergleich zu allen übrigen in Deutschland vorkommenden Schlangenarten geringe Scheu. Während die übrigen Schlangenarten schon bei kleinen Erschütterungen fliehen und sie deshalb selten jemand zu Gesicht bekommt, kann man der Äskulapnatter aus nächster Nähe zusehen, wie sie ins Geäst eines Baumes klettert oder sich auf einem Stein sonnt.
Obwohl die Äskulapnatter europaweit nicht in ihrem Bestand bedroht ist, können die Vorkommen in Deutschland nur durch gezielte Schutzmaßnahmen, zu denen die Erhaltung des typischen Lebensraums ebenso wie das Anlegen und Pflegen von Eiablageplätzen gehört, gesichert werden.
